Tres asesores de la FDA renuncian a la aprobación de la agencia de un medicamento para la enfermedad de Alzheimer

Tres asesores de la FDA renuncian a la aprobación de la agencia de un medicamento para la enfermedad de Alzheimer

En una poderosa declaración de desacuerdo con la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos del controvertido medicamento para el Alzheimer de Biogen, tres científicos renunciaron al comité independiente que asesoró a la agencia sobre el tratamiento.

“Esta podría ser la peor decisión de aprobación que haya tomado la FDA que yo recuerde”, dijo el Dr. Aaron Kesselheim, profesor de medicina en la Escuela de Medicina de Harvard y en el Hospital Brigham and Women’s, quien presentó su renuncia el jueves después de seis años en el comité. .

Dijo que la aprobación de la agencia del medicamento, aducanumab, que se comercializa como Aduhelm, una infusión intravenosa mensual que Biogen tiene un precio de $ 56,000 por año, estaba equivocada “debido a tantos factores diferentes, comenzando por el hecho de que no hay pruebas sólidas que la droga funciona “.

Otros dos miembros del comité renunciaron a principios de esta semana, expresando consternación por la aprobación del medicamento a pesar del rechazo abrumador del comité después de revisar los datos de los ensayos clínicos en noviembre.

El comité había descubierto que la evidencia no mostraba de manera convincente que Aduhelm pudiera retrasar el deterioro cognitivo en las personas en las primeras etapas de la enfermedad, y que el medicamento podría causar efectos secundarios potencialmente graves de inflamación y hemorragia cerebral. Ninguno de los 11 miembros del comité consideró que el medicamento estuviera listo para su aprobación: diez votaron en contra y uno no estaba seguro.

“La aprobación de un fármaco que no es eficaz tiene un gran potencial para perjudicar la investigación futura de nuevos tratamientos que puedan ser eficaces”, dijo el Dr. Joel Perlmutter, neurólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, quien fue el primero en dimitir. del comité.

“Además, la implementación de la terapia con aducanumab potencialmente costará miles de millones de dólares, y estos dólares pueden gastarse mejor ya sea en desarrollar mejores pruebas para aducanumab u otras intervenciones terapéuticas”, agregó el Dr. Perlmutter.

Shannon P. Hatch, portavoz de la FDA, dijo que la agencia no comenta sobre asuntos relacionados con los miembros individuales de los comités asesores.

Biogen planea comenzar a enviar el medicamento en aproximadamente dos semanas. Se espera que más de 900 sitios en todo el país, típicamente clínicas de memoria que atienden a pacientes con demencia, estén pronto listos para administrar el medicamento.

La decisión de la FDA de darle luz verde, anunciada el lunes, marcó la primera aprobación de un tratamiento para la enfermedad de Alzheimer en 18 años. Los grupos de defensa de los pacientes habían presionado para obtener la aprobación porque solo hay otros cinco medicamentos disponibles para la afección debilitante y solo abordan los síntomas de la demencia durante unos meses.

Pero desde al menos el otoño pasado, varios expertos respetados, incluidos algunos médicos de Alzheimer que trabajaron en los ensayos clínicos de aducanumab, han dicho que la evidencia disponible generó dudas significativas sobre la eficacia del fármaco. También dijeron que incluso si pudiera retrasar el deterioro cognitivo en algunos pacientes, el beneficio sugerido, una desaceleración de los síntomas durante aproximadamente cuatro meses durante 18 meses, podría ser apenas perceptible para los pacientes y no superaría los riesgos de efectos secundarios cerebrales.

Más allá del alto precio del medicamento, los costos adicionales para evaluar a los pacientes antes del tratamiento y para las resonancias magnéticas regulares requeridas para monitorear sus cerebros en busca de problemas podrían agregar decenas de miles de dólares a la cuenta. Se espera que Medicare asuma gran parte de la factura.

“Dar a los pacientes un medicamento que no funciona y, por supuesto, tiene riesgos importantes que requerirán múltiples resonancias magnéticas a un precio de $ 56,000 al año, coloca a los pacientes en una posición realmente desafiante y también a los médicos en una posición difícil”, dijo el Dr. Dijo Kesselheim.

Más allá de su convicción de que la evidencia existente para el beneficio de Aduhelm es débil, los miembros del comité asesor que renunciaron, así como varios destacados expertos en Alzheimer, objetaron dos aspectos principales de la decisión de aprobación de la FDA.

Un problema es que la FDA aprobó el medicamento para un grupo de pacientes mucho más amplio, cualquier persona con Alzheimer, de lo que anticipaban muchos expertos. Los ensayos clínicos probaron el medicamento solo en pacientes con Alzheimer en etapa temprana o deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad.

El otro problema es que una parte importante del fundamento de la FDA para otorgar la aprobación fue su afirmación de que la capacidad del fármaco para atacar la proteína amiloide en el cerebro de los pacientes ayudaría a ralentizar sus síntomas cognitivos.

“Este es un problema importante”, dijo el Dr. Perlmutter.

Si bien el amiloide se considera un biomarcador de la enfermedad de Alzheimer porque su acumulación en el cerebro es una faceta clave de la afección, ha habido muy poca evidencia científica de que reducir el amiloide realmente pueda ayudar a los pacientes al aliviar sus problemas de memoria y pensamiento.

Los ensayos clínicos de otros fármacos reductores de amiloide durante más de dos décadas no han podido ofrecer pruebas de que los fármacos ralentizaran el deterioro cognitivo. En consecuencia, muchos expertos habían dicho que era especialmente importante tener pruebas sólidas de la capacidad de Aduhelm para abordar los síntomas.

En noviembre, los funcionarios de la FDA dijeron a los miembros del comité asesor que la agencia no consideraría la capacidad del medicamento para reducir el amiloide como una indicación de que podría ser eficaz. Pero en la decisión del lunes, la FDA anunció que había hecho precisamente eso.

“La FDA ha determinado que existe evidencia sustancial de que Aduhelm reduce las placas de beta amiloide en el cerebro y que la reducción de estas placas es razonablemente probable que prediga importantes beneficios para los pacientes”, dijo el director del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA, Dr. Patrizia Cavazzoni, escribió en el sitio web de la agencia sobre la decisión de hacer que el medicamento esté disponible bajo un programa llamado aprobación acelerada.

Pero los miembros del comité asesor dijeron que nunca se le dijo al comité que la agencia planeaba considerar la aprobación basada en la reducción de amiloide y que nunca se solicitó su opinión sobre ese cambio significativo. El Dr. Perlmutter dijo que el comité “no fue informado de ninguna información adicional o análisis estadístico que respaldaría” la aprobación.

El Dr. David Knopman, neurólogo clínico de la Clínica Mayo, escribió en un correo electrónico a los funcionarios de la FDA informándoles de su renuncia al comité asesor el miércoles: “La justificación de biomarcadores para la aprobación en ausencia de un beneficio clínico consistente después de 18 meses de tratamiento es indefendible.”

El Dr. Knopman, que se había abstenido de la reunión de noviembre porque se había desempeñado como investigador principal del sitio para uno de los ensayos de aducanumab, agregó que “toda la saga de la aprobación de aducanumab, que culminó el lunes con la aprobación acelerada, hizo burla ”del papel del comité asesor.

El Dr. Peter Stein, que dirige la Oficina de Nuevos Medicamentos del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA, dijo en una sesión informativa con los periodistas después de la decisión que los revisores de la agencia estaban persuadidos por lo que describió como una fuerte relación entre la reducción de la placa y el beneficio clínico potencial con Aduhelm, que dijo que no se había visto en estudios previos de medicamentos diseñados para eliminar el amiloide.

El Dr. Stein también defendió la decisión de la agencia de aprobar el medicamento para un grupo tan amplio de pacientes, diciendo que podría ser relevante más allá de las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer.

“Debido a que el amiloide es un sello distintivo de la enfermedad en todo su curso, la expectativa es que este medicamento proporcione beneficios en todo ese espectro”, dijo el Dr. Stein.

Como condición para la aprobación, la FDA dijo que requeriría que Biogen realizara otro ensayo clínico y le permitiría a la compañía completarlo durante unos nueve años. Estos términos también conciernen a algunos expertos. Dicen que durante esos años el fármaco estará disponible sin restricciones, y si el nuevo ensayo no encuentra beneficioso el fármaco, la agencia puede revocar su aprobación, pero no está obligado y no siempre lo ha hecho con otros fármacos.

“El cronograma que proporcionaron para el llamado ensayo confirmatorio, nueve años, es problemático”, dijo el Dr. Kesselheim, quien también dirige el programa de la Facultad de Medicina de Harvard sobre regulación, terapéutica y derecho. “Se utilizará mucho el producto durante ese tiempo”.

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